شرکت دارویی HotSpot: الهام گرفته از طبیعت، هدایت شده توسط علم
طبیعت، منبع بی انتهای الهام و نوآوری است و انواع پیشرفت های تکنولوژی، علوم و پزشکی را شکل می دهد. شرکت دارویی HotSpot، در حال کشف مکانیسم های کنترل مسیرهای سیگنالینگی است که پیش از این که به دست بشر کنترل گردند،.در طبیعت به بهترین شکل ایجاد شده اند،.تا بتواند یک انقلاب در الگوی مرسوم فرآیند کشف دارو (Drug discovery) ایجاد کند.
بازنوسازی فرآیند اکتشاف دارو
انسان ها از دیرباز در صدد تقلید و تکرار از طبیعت بوده.تا بتوانند بر چالش های زندگی خود فائق آمده و کیفیت زندگی خود را بالا ببرند. طبیعت در درون هر سلول انسان،.مکانیسم های کنترلی دقیقی را برای اصلاح عدم تعادل های ایجاد شده ناشی از استرس ها و بیماری ها در سلول، ایجاد کرده است. اما تا کنون بشر نتوانسته از این مکانیسم ها به عنوان.منبعی الهام بخش برای اکتشافات پزشکی استفاده نماید.
شرکت دارویی HotSpot، یک پلتفرم نوظهور برای.استفاده از سایت های آلوستریکی که مکانیسم های طبیعی.از آن ها برای کنترل پروتئین ها استفاده می کند، ایجاد کرده است. HotSpot، در حال صنعتی سازی درمان های مبتنی بر .هات اسپات های تنظیمیِ طبیعی برای درمان بیماری ها، به روش کاملا جدید می باشد.
عملکرد شرکت HotSpot
شرکت HotSpot توانسته است، هات اسپات های تنظیمی از میان رده ها یا کلاس های مختلف پروتئینی و مسیرهای مدنظر دارویی را شناسایی کند.و با استفاده از پلتفرم اختصاصی خود به نام SpotFinder، از اولین و تنها مهارکننده آلوستریک خود برای کینازهای اختصاصی،.فاکتورهای رونویسی و لیگازهای E3 رونمایی کند. این کشف انقلابی، مسیر مهم و تازه ای را برای درمان بیماری های خودایمنی،.بیماری های نادر و همچنین سرطان، باز نموده است. در مقایسه با ریز مولکول های درمانی رایج، مهارکننده های HotSpot توانسته اند.ویژگی های فارماکولوژیک به شدت انتخابی و متمایزی را از خود نشان دهند.
درمان های مرسوم، عملکرد کاتالیزوری و یا سایت های فعال یک آنزیم را هدف قرار می دهند. که تنها در تعداد اندکی از بیماری ها اثربخش بوده. و رقابت با سوبستراها یا پیش ماده های آنزیمی، تاثیرگذاری آنها را کاهش می دهد. و تقابل آن ها با سایر پروتئین های درون بدن منجر به ایجاد عوارض مختلف می گردد. علاوه بر این، ویژگی های دارویی این ریزمولکول ها، بسته به توپوگرافی این سایت ها می تواند دستخوش تغییر شود. در مقابل، تکامل، مکانیسم های کنترل طبیعی را با قدرت انتخاب و اختصاصیت بالا ابداع نموده است. در قلب این نواحی تنظیمی،.سایت های آلوستریکی به نام هات اسپات های تنظیمی وجود دارند.که امکان مانور زیادی برای اکتشاف داروها به ما می دهند.
روش درمانی HotSpot به ما این امکانات را می دهد:
- توانایی هدف گیری مواردی که تا کنون در مسیرهای زیستی در بیماری های مهم غیرقابل دسترسی بودند.
- اختصاصیت و عملکرد انتخابی بسیار بالا : برخلاف سایت های فعال پروتئین ها، هات اسپات های تنظیمی از لحاظ ساختاری. بسیار ویژه و اختصاصی هستند.
- ویژگی های فارماکولوژی متمایز و قدرتمند : مهارکننده های هات اسپات با سوبستراها رقابت نمی کنند بلکه می توانند.کمپلکس های پروتئینی در سطح سلول را به هم ریخته و پایایی پروتئین ها را تغییر دهند.
- رفتار و ویژگی های دارو مانند : هات اسپات ها به شیمی دان ها اجازه می دهند تا بتوانند از طیف وسیعی از اسکافولد ها. یا داربست های مولکولی و یا کموتایپ ها در این مسیر استفاده کنند.
توانایی اصلاح عدم تعادل ها توسط هات اسپات های تنظیمی هم در فعالیت های معمول زیستی و هم در مواقع بیماری دیده می شود. شرکت دارویی HotSpot، پلتفرم خود را برای شناسایی و تنظیم پروتئوم شامل،.پروتئین هایی که تاکنون غیرقابل دسترسی بودند ابداع نموده است.
فضای زیستی کشف نشده
شناسایی هات اسپات های تنظیمی از جهت طیف وسیع و مکانیسم های متنوعی که طبیعت برای کنترل سلول ها ایجاد کرده،.چالش بزرگی محسوب می شود. برخلاف سایت های فعال پروتئین ها، هات اسپات های تنظیمی از دید ما پنهان هستند. و نیازمند فهم عمیق از ساختار و نحوه عملکرد پروتئین ها می باشد.
HotSpot بر آن است، تا یک افق دید گسترده از تمام پروتئین ها به دست آورد.تا بتواند از روابط تنظیمی ناشناخته پرده برداری کند. مسیر ویژه اکتشاف داروی شرکت HotSpot با هدف شناسایی هات اسپات های تنظیمی،.مزایای بسیاری نسبت به مسیرهای آلوستریک مرسوم قبلی ارائه می دهد. از میان بسیاری از اهداف آلوستریک موجود در یک پروتئین،.تنها آن دسته از هات اسپات های تنظیمی که نقش مهمی در عملکرد آنزیمی دارند.مورد هدف گیری قرار می گیرند. برخلاف روش های غربالگری سابق، که به صورت blind و اتفاقی اهداف را شناسایی می کرد. HotSpot با دانش دقیق از ساختار پروتئین و عملکرد آن ها، اهداف خود را به صورت دقیق شناسایی می کند.و ردپای فارماکولوژیکی لیگاندهای تنظیمی طبیعی به شیمی دان ها یک نقطه شروع ارزشمند برای طراحی ریزمولکول ها می دهد.
نگاهی دقیق تر به پلتفرم SpotFinder
پلتفرم SpotFinder شرکت دارویی HotSpot،.اولین فناوری طراحی شده برای شناسایی سیستماتیک هات اسپات های تنظیمی.و طراحی مدولاتورها یا تعدیل کننده های آلوستریک انتخابی با پتانسیل بالا می باشد. این مسیر در شرکت HotSpot به شکل سیستماتیک،. محاسباتی، کارا و مقیاس پذیر بوده.و اجازه بررسی همزمان تمام رده های پروتئینی را به صورت همزمان به ما می دهد.
HotSpot در این مسیر، یافته های حاصل از زیست شناسی، علوم کامپیوتر، شیمی و بیوفیزیک را با هم ادغام نموده تا بتواند به صورت سیستماتیک هات اسپات های تنظیمی را شناسایی نماید. سایت های تنظیمی موجود در ساختار پروتئین ها را معمولا به سختی می توان شناسایی نمود،. ولی اغلب آن ها، دارای ویژگی هایی هستند.که می توان به واسطه استخراج مجموعه داده ها و توالی ها،. نحوه عملکرد آن ها را پیش بینی و شناسایی نمود.
SpotFinder از قدرت یادگیری ماشین (machine learning) برای کشف این هات اسپات های تنظیمی.و در نتیجه رمزگشایی از کد های آن استفاده می کند. در نهایت شرکت HotSpot با استفاده از یافته های خود از ساختار سه بعدی متعلق به هات اسپات های تنظیمی،.برای طراحی کتابخانه های DNA خود که شامل میلیون ها مولکول است استفاده می کند.
HotSpot از هزاران پروتئین سفارشی سازی شده خود.برای شناسایی هات اسپات ها در صحیح ترین کانفورماسیون یا شکل فضایی خود، و همچنین از غربالگری سلولی، نحوه اتصال مولکول ها به هات اسپات ها و همچنین از اشعه X برای تسریع در طراحی ساختار آن ها استفاده می کند. HotSpot با استفاده از همین روش ها توانسته است هم هات اسپات های تنظیمی را کشف کند. هم کاندیداهای دارویی جدیدی در کلاس یا رده های مهم پروتئینی مثل کینازها، فاکتورهای رونویسی و لیگاز های E3 معرفی کند.
اهداف درمانی HotSpot
تاکنون، HotSpot توانسته است از هات اسپات های تنظیمی متعلق به رده های مختلف پروتئینی مانند کینازها، فاکتورهای رونویسی و لیگازهای E3 رونمایی کند. به لطف این پلتفرم ویژه، هم اکنون مسیرهای سیگنالینگ و بیماری هایی (به خصوص بیماری های خودایمنی، متابولیکی و بیماری مرتبط با میتوکندری) که برای مدت طولانی دور از دسترس توسعه دهندگان دارویی باقی مانده بودند، اکنون قابل دسترسی می باشد. دو پروژه فعلی شرکت دارویی HotSpot شامل پروژه های PKC-theta (protein kinase C) و S6K (S6 kinase) می باشد.
فرصت ها و چالش های پروژه PKC-theta (protein kinase C)
- PKC-theta یک ایمونوکیناز است که نقش آن از نظر ژنتیکی در بیماری های متابولیک و خودایمنی تایید شده است.
- افزایش فعالیت سلول های T تنظیمی (Tregs)
- سایت فعال آن فاقد خاصیت انتخاب کنندگی و ویژگی های فارماکولوژیک می باشد.
- فرصتی برای روش های درمانی جدید با استفاده از Th2 (T helper type 2) برای بیماری های مشتق شده از سلول های T تنظیمی (Tregs)
فرصت ها و چالش های پروژه S6K (S6 kinase) :
- S6K تنظیم کننده حیاتی عملکرد میتوکندریایی، انسولین و متابولیسم لیپید است.
- وجود شواهد بالینی مبنی بر تاثیر مهاری در مسیرهای ذکرشده
- ویژگی های ذاتی سایت فعال آن، محدودکننده پتانسیل این مولکول برای ویژگی های فارماکولوژیک و عملکرد انتخابی آن می باشد.
- فراهم آوردن فرصتی برای تولید محصولات دارویی مختلف با استفاده از ویژگی انتخابی آن در بافت های مختلف
تهیه شده در گروه ترویج و برندینگ شتابدهنده تخصصی توانا
منابع:
https://www.hotspotthera.com/science/
https://www.hotspotthera.com/technology/
https://www.hotspotthera.com/targets/
