شرکت داروسازی آی تئوس

آی تئوس، یک شرکت زیست-دارویی است که در سال 2011 تاسیس شده و در زمینه کشف و توسعه نسل جدید روش های درمانی ویژه در حوزه ایمونو-انکولوژی، فعال می باشد. آی تئوس به تازگی، یک سرمایه 64 میلیون یورویی، از طریق سرمایه گذاران بین المللی خود، به ویژه آمریکا جذب نموده است. این شرکت بخشی از حمایت خود را از استان Walloon بلژیک و صندوق سرمایه گذاری توسعه اقتصاد اروپا دریافت می کند. آی تئوس، داروهای جدید را با استفاده از دانش گسترده ای که در زمینه ریزمحیط تومورها و مسیرهای سرکوب کننده سیستم ایمنی دارد، با هدف رشد و بهبود روش های درمانی در زمینه انکولوژی، طراحی می کند. این مسیر نوآورانه، مسیرهای ایمونو-انکولوژی جدید را هدفِ شناسایی، بررسی و تحقیق خود قرار می دهد تا بر اساس آن ها، یک پروفایل بالینی متمایز ایجاد نماید. آی تئوس روی مکانیسم های منتخبی که سلول های سرطانی به واسطه آن ها سیستم ایمنی را سرکوب می کنند متمرکز می باشد. شناسایی این مکانیسم ها، به کمک بررسی پروفایل بیان ژنی سلول های ایمنی در زمان شناسایی سلول های هدف خود (سلول های توموری)، و همچنین پروفایل بیان پروتئینی در تومورهای انسانی و اثبات شواهد با متوقف کردن این مکانیسم ها و بررسی مجدد در مدل های مختلف آزمایشگاهی ممکن می شود.

پیشروترین کاندیدای دارویی آی تئوس، Inupadenant (EOS-850) است که یک ریزمولکول با عملکرد آنتاگونیست انتخابی گیرنده آدنوزین A2a، در مسیر آدنوزین تری فسفات می باشد. این مسیر سیگنالینگ، عامل اصلی سرکوب سیستم ایمنی در بیشتر تومورها است. Inupadenant هم اکنون در کارآزمایی فاز  1 / 2 بالینی در بیماران بزرگسال مبتلا به تومور به سر می برد.

 محصول دیگر این شرکت، یک آنتی بادی به نام EOS-448 است که در واقع یک آنتاگونیست برای TIGIT (گیرنده سلول T دارای Ig و ITIM) می باشد. این گیرنده، در واقع یک چک پوینت در مسیرهای مهاری و تحریکی سیستم ایمنی محسوب می شود. هم اکنون، کارآزمایی EOS-448 در فاز 1 / 2 بالینی، در بیماران مبتلا به تومور شروع شده است.

نگاهی دقیق تر به پروژه های EOS-448 و EOS-850

هر دو کاندیداهای مرحله بالینی، یعنی EOS-448 و EOS-850، مکانیسم های اصلی که مهارکننده یک نوع پاسخ ایمنی ضدتوموری هستند را هدف قرار می دهند، این مکانیسم ها به ترتیب، چک پوینت TIGIT و مسیر ATP آدنوزین می باشند.

آی تئوس بر این باور است که هر دوی این کاندیداها می توانند باعث افزایش میزان پاسخ بیماران به درمان های استانداردِ سرطان، مثل ایمنی درمانی گردند. این شرکت هم اکنون در قالب برنامه های مختلف بالینی خود، در حال بررسی و سنجش بیومارکرهای گوناگون می باشد تا بتواند مواد و ترکیباتی که با یکدیگر قابلیت سینرژی یا هم افزایی دارند را پیدا نموده، تا آن ها را به بیمارانی که می توانند از این کاندیداهای دارویی، به صورت تک درمانی و یا ترکیب با داروهای دیگر بهره ببرند، معرفی کند. تیم بالینی آی تئوس، در حال حاضر در تلاش است که Inupadenant را به عنوان یک روش درمانی به صورت درمان منفرد و یا در ترکیب با pembrolizumab و یا سایر ترکیبات شیمی درمانی به ثبت برساند.

EOS-448

هدف مطالعه فاز 1 / 2  EOS-448 ، بررسی ایمنی، ویژگی های فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک و فعالیت بالینی اولیه EOS-448 در بیماران شرکت کننده در این مطالعه می باشد. روش مطالعه به این صورت است که از تومورهای شرکت کنندگان قبل از درمان و در حین درمان، برای یافتن بیومارکرهای مدنظر نمونه گیری می شود تا بتوان از آن ها برای توسعه مطالعه بالینی در آینده استفاده نمود. این کارآزمایی بالینی در سایت های بالینی مختلفی در اروپا هدایت خواهد شد و انتظار می رود که حدود 30 نفر بیمار مبتلا به سرطان در آن شرکت نمایند.

آنتاگونیست گیرنده A_2A

مسیر سیگنالینگ آدنوزین – ATP، به عنوان مسیر سیگنالینگ اصلی که پاسخ های ایمنی را در شرایط پاتولوژیکی تعدیل می کند، شناخته می شود. آی تئوس، Inupadenant را برای مهار مسیر آدنوزین-ATP به واسطه هدف گیری گیرنده A_2A که گیرنده اصلی در سطح سلول های ایمنی و با تمایل زیاد برای اتصال به آدنوزین است، طراحی نموده است. دلیل دیگر انتخاب گیرنده A_2A این است که این گیرنده، مهم ترین جزء فرآیند سرکوب سیستم ایمنی در این مسیر است. A_2A در بسیاری از تومورها و همچنین تومورهای خونی بدخیم بیان می شود و همین موضوع آن را تبدیل به یک هدف مناسب برای انجام مطالعات کلینیکی می نماید. از آنجایی که میزان بالای آدنوزین در تومورها به معنی سرکوب شدن سیستم ایمنی است، آی تئوس، Inupadenant را به گونه ای طراحی کرده تا بتواند پتانسیل عملکرد و اتصال به هدف خود را در غلظت های بالای آدنوزین حفظ کند (شکل 1).

شکل 1. مکانیسم عمل EOS-850

Anti-TIGITmAb Fc𝛾R-Engaging

EOS-448 یک آنتی بادی IgG1 است که برای مهار فعالیت سرکوب کنندگی سیستم ایمنی TIGIT طراحی شده است. TIGIT یک نوع گیرنده سطح سلولی در بسیاری از سلول های ایمنی است. سلول های T تنظیم کننده (T regulatory cells / Tregs) یکی از همین سلول هاست که وظیفه آن، ممانعت از ایجاد پاسخ ایمنی بوده و در مبحث سرطان، با مهار فعالیت و تکثیر سلول های T و سلول های کشنده طبیعی، باعث رشد تومور می شود. TIGIT همچنین یک واسطه در فرآیند مقاومت به CPI های موجود مثل Anti-PD-1 نیز می باشد. آی تئوس، EOS-448 را به گونه ای طراحی نموده است تا دارای تمایل بالا برای اتصال به TIGIF باشد و همچنین بتواند به صورت فعال به گیرنده Fc گاما نیز متصل گردد. در مطالعات پیش بالینی انجام شده ثابت شده است که  برقراری این اتصال با گیرنده Fc گاما، یکی از مهم ترین گام ها در فعالیت ضدتوموری در in-vivo می باشد. نتیجه این اتصال، فعال شدن تعدادی از سلول های ایمنی مثل سلول های کشنده طبیعی، ماکروفاژها و سایر سلول ها و همچنین ایجاد التهاب می باشد. EOS-448، در هنگام ادغام و اتصال به گیرنده Fc گاما و فعال سازی ADCC (Antibody-dependent cellular cytotoxicity)، Tregs یا سلول های T تنظیم کننده را نیز از محیط تخلیه می کند. این سلول ها مقادیر بالایی از TIGIT را در ریزمحیط اطراف تومورها بیان می کنند.

مکانیسم اول عملکرد EOS-448

EOS-448، ابتدا گیرنده TIGIT را بلوکه کرده و بدین ترتیب فعالیت ضد توموری را افزایش داده و در نهایت با مرگ سلول های توموری، پاسخ سیستم ایمنی افزایش می یابد (شکل 2).

شکل 2. مکانیسم اول EOS-448

توضیح شکل:

1. 1. EOS-448 به TIGIT متصل می شود و گیرنده CD226 را برای اتصال به گیرنده های CD155 و CD112 آزاد می کند. این امر منجر به متوقف کردن فعالیت سرکوب کنندگی سیستم ایمنی TIGIT شده و سلول های ایمنی ضد توموری را فعال می کند.
   2. نابودی تومور می تواند منجر به ارائه توام آنتی ژن ها توسط سلول های ارائه کننده آنتی ژن یا APC ها به سلول های T و افزایش پاسخ ایمنی گردد.

    

   مکانیسم دوم عملکرد EOS-448

   EOS-448 سلول های سرکوب کننده ایمنی Treg را از بین می برد و سایتوکاین ها را برای فعال سازی بیشتر سلول های ایمنی فعال می کند (شکل 3).

   

   شکل 3. مکانیسم دوم EOS-448

   توضیح شکل:

   1. سلول های T تنظیم کننده، از عملکرد ضد توموری سلول های T سایتوتوکسیک جلوگیری می کند. EOS-448 به TIGIT ها که به میزان بالایی در سطح Tregها بیان شده اند متصل شده و آن ها را غیر فعال نموده و از طرف دیگر، از طریق گیرنده Fc گاما به سلول های کشنده طبیعی و ماکروفاژها متصل شده و آن ها را تحریک می کند. این عمل منجر به مهار سلول های T سایتوتوکسیک و افزایش نابودی سلول های توموری می شود.
   2. فعال سازی سلول های کشنده طبیعی و ماکروفاژها باعث آزادسازی سایتوکاین های التهابی شده که سایر سلول های ایمنی را فعال نموده تا پاسخ ضد توموری را افزایش دهد.

    

   تهیه شده در گروه ترویج و برندینگ شتابدهنده توانا

   منابع:

   https://www.iteostherapeutics.com/

   https://www.iteostherapeutics.com/about-us/overview

   https://www.iteostherapeutics.com/pipeline

   https://www.iteostherapeutics.com/pipeline/clinical-trials

   https://www2.ulb.ac.be/biopark/iteos-en.html