معرفی شرکت کایت فارما

کایت فارما یکی از شرکت های تابعه شرکت بزرگ داروسازی گیلیاد است که محصولات مرتبط با ایمنی درمانیِ سرطان، با تمرکز بر تولید سلول های T اتولوگ را تولید می کند. در این سلول ها با استفاده از تکنیک های مهندسی ژنتیک گیرنده آنتی ژن کایمریک (Chimeric Antigen Receptor یا CAR) اضافه شده است. Kite Pharma در سال 2009 در کالیفرنیا تاسیس شد و سپس شرکت گیلیاد در یک معامله کاملا نقدی، این شرکت را به مبلغ 11.9 میلیارد دلار و به ارزش 180 دلار برای هر سهم به دست آورد و بدین ترتیب تکنولوژی درمان به روش Cell CAR-T به لیست پروژه های گیلیاد اضافه گشت. زمینه های تحقیقاتی این شرکت در حوزه سرطان های بدخیم خون مانند لنفوم سلولی مانتل (MCL)، لوسمی حاد لنفاوی (ALL)، لنفوم منطقه حاشیه ای و فولیکولار و همچنین لوسمی لنفاوی مزمن (CLL) می باشد. کایت فارما روش های درمانی متفاوتی ایجاد نموده که در آن ها سلول های T بتوانند CAR ها یا گیرنده آنتی ژن کایمریک و TCR ها یا رسپتور سلول های T را بیان کنند. به این ترتیب با استفاده از این فناوری جدید می توان هم سرطان های مربوط به خون و هم تومورها را هدف درمان قرار داد.

• مراحل انجام CAR-T/TCR Cell therapy به طور خلاصه به شرح زیر است (شکل 1):

1) جمع آوری گلبول های سفید بیمار

2) جداسازی و فعال سازی سلول های T

3) القای ژن های CAR یا TCR به سلول های T  به کمک مهندسی ژنتیک

4) کشت سلول های T حامل ژن های CAR و افزایش تعداد آن ها

5) تزریق سلول های تازه به همان بیمار

شکل 1.  مراحل درمانی CAR-T/TCR Cell therapy

گیرنده آنتی ژن کایمریک یا CAR

CAR ها پروتئین های تغییریافته ای هستند که از دو بخش عملکردی جداگانه تشکیل شده اند. اولین جزء پروتئین CAR، یک آنتی بادی یا یک توالی پروتئینی (دمین) برای اتصال به هدف می باشد که به CAR ها اجازه می دهد تا آنتی ژن هایی که در سطح سلول های سرطانی وجود دارند را شناسایی کنند. دومین جزء CAR، توالی پروتئینی یا دمین های فعال سازی هستند که برای فعال سازی سریع و قدرتمند T-Cell ها طراحی شده اند تا بتوانند به سلول های سرطانی حمله کنند (شکل 2).

در مارس 2017 شرکت کایت فارما، نتایج کارآزمایی بالینی به روش Cell CAR-T، در حدود 100 بیمار مبتلا به لنفوم غیر هاجکین پیشرفته را اعلام نمود و در همین ماه، موفق به کسب جایزه ” کارآزمایی بالینی سال” برای آن گشت. مجله MT Technology Review در سال 2017 شرکت کایت فارما را در جایگاه هفتمین شرکت هوشمند در لیست 50 تایی خود معرفی نمود.

شکل 2. شناسایی آنتی ژن سرطانی توسط یک CAR-T Cell

رسپتور سلول های T یا TCRها

TCRها پروتئین هایی هستند که به T-Cell ها اجازه می دهند تا تومورها را با شناسایی آنتی ژن های سطح سلول های سرطانی شناسایی و نابود کنند. پس از Leukapheresis یا جداسازی سلول های T از خون، (leukapheresis ، یک تکنیک آزمایشگاهی برای جداسازی سلول های سفید خون از نمونه خون است. این تکنیک نوع خاصی از Apheresis بوده که واژه ای عمومی تر برای توصیف فرآیند جداسازی یک جزء مشخص از خون و بازگرداندن آن به جریان گردش خون می باشد. از این تکنیک می توان برای کاهش میزان سلول های سفید خون، برداشت سلول های خونی از خود بیمار یا فرد اهدا کننده برای انتقال مجدد به بیمار در آینده، و یا اهداف تحقیقاتی استفاده نمود.). TCR های اختصاصی به کمک مهندسی ژنتیک به سلول های T اضافه شده و اکنون سلول های T می توانند انواع مختلفی از سلول های توموری را شناسایی کرده و به آن ها حمله کنند. هم اکنون کایت فارما، با همکاری شرکای خود، در حال اجرا و پیش بردن برنامه های درمانی متعددی است که از TCRها برای هدف قرار دادن پروتئین های اختصاصی سرطانی استفاده می کند. تکنولوژی درمان به واسطه TCR هنوز در حال بررسی است و ایمنی و کارایی آن ثابت نشده است. در ادامه، دو تکنولوژی درمانی متعلق به شرکت کایت فارما که در آن ها از تکنولوژی القای بیان TCR ها و CAR ها در سلول های T استفاده شده است را با هم بررسی می کنیم:

1. YESCARTA CAR-T Cell therapy

در اکتبر سال 2017، Yescarta به عنوان اولین روش درمانی که از تکنولوژیCell  CAR-T بهره می برد، برای درمان افراد بزرگسالِ مبتلا به لنفومای سلول های B بزرگ (Large B cell Lymphoma) که با گذراندن دو یا تعداد بیشتری از درمان های سیستمیک بهبود نیافته اند، معرفی شد. در این روش، سلول های T متعلق به بیماران مبتلا به لوسمی لنفوبلاستومای عودکننده، با استفاده از تکنیک های مهندسی ژنتیک دستکاری می شوند تا بتوانند گیرنده آنتی ژن کایمریک طراحی شده برای هدف قرار دادن آنتی ژن CD19 در سطح سلول های لنفومایی و لوسمیایی را بیان کنند.  YESCARTA برای درمان لنفوم فولیکولار نیز کاربرد دارد.

2. TECARTUS CAR-T Cell therapy

MCL یا لنفوم سلول مانتل (mantle cell lymphoma) نوع بسیار نادر و عود کننده ای از لنفوم غیرهاجکین است که از سلول های منشا گرفته از ناحیه مانتل گره لنفی ایجاد شده و غالبا در مردان بالای 60 سال دیده می شود.

 کایت فارما، کارایی تکنولوژی TECARTUS  را در بیمارانی که روش های درمانی انجام شده پیشین روی آنان نتیجه بخش نبوده و یا فاقد اثرگذاری بوده را در طی یک مطالعه بالینی امتحان نموده است. از 60 بیمار شرکت کننده در این مطالعه، 87 درصد آنان پس از گذشت حدود 12 ماه شدت بیماری در آن ها کاهش پیدا کرد. بسیاری از این بیماران نیز در کمتر از 1 ماه به این نوع درمان پاسخ دادند. فرآیند درمان این بیماری توسط تکنولوژی TECARTUS ، مشابه روش YESCARTA  اما با تفاوت های جزئی می باشد. جمع آوری سلول های سفید خون از بدن ، در طی فرآیند لوکافریزیز که 3-4 ساعت طول می کشد انجام شده و سلول های T استخراج شده به کمک مهندسی ژنتیک تبدیل به CAR-T Cell اختصاصی و شناسایی کننده سلول های لنفوم سلول مانتل می شوند تا به این سلول ها متصل شده و آن ها را نابود کنند. پس از این مرحله نوبت تزریق سلول های تغییر یافته به بدن می شود، این عمل در یک دوره زمانی 30 دقیقه ای انجام می شود و در طی آن میلیون ها CAR-T Cell که قابلیت مبارزه با سلول های سرطانی را دارند به بدن وارد می شوند. بیمار حداقل برای 7 روز پس از دریافت، تحت نظر قرار می گیرد.

عوارض TECARTUS CAR-T Cell therapy و YESCARTA CAR-T Cell therapy

این پلتفرم های درمانی مانند همه روش های دیگر دارای عوارض جدی نیز می باشد:

1. سندروم آزادسازی سایتوکاین یا Cytokine Release Syndrome

در مطالعه بالینی ZUMA-2، در 91 درصد بیمارانی که تحت درمان با TECARTUS قرار گرفته بودند سندروم آزادسازی سایتوکاین یا CRS دیده شد. اصلی ترین نشانه های این سندروم شامل تب، افت فشار خون ، هایپوکسی یا غلظت پایین اکسیژن خون، لرز، سردرد، خستگی، حالت تهوع، افزایش میزان آلانین آمینوترنسفراز و آسپارتات آمینوترنسفراز و اسهال بود. عوارض جدی مرتبط با CRS شامل تب، هایپوکسی، افت فشار خون، آسیب کلیه و تاکی کاردی می باشد.

2. مسمومیت های نورولوژیک

یکی دیگر از عوارض جدی این روش درمانی نوین، مسمومیت های نورولوژیک می باشد که در مطالعه ZUMA-2 در 81 درصد از بیماران رخ داد. علایم مسمومیت نورولوژیکی در بیماران به صورت انسفالوپاتی، سردرد، لرز، از دست دادن قدرت تکلم و هذیان و تشنج می باشد. واکنش های شدید دیگری مثل آنافیلاکسی ناشی از DMSO یا بقایای جنتامایسین استفاده شده در روش TECARTUS ، عفونت های شدید، بازفعال شدن ویروس هپاتیت B در بیماران دارای پیشنیه و انواع سایتوپنیا نیز ممکن است رخ دهد.

 پلتفرم های درمانی دیگری که در شرکت کایت فارما و با هدف درمان انواع مختلف سرطان ها در حال توسعه هستند شامل برنامه های

Yescarta® (axi-cel)، Yescarta® (axi-cel)²، Yescarta® (axi-cel)³، Brexu-cel²، Yescarta® (axi-cel)⁴، Brexu-cel، Yescarta® (axi-cel)⁵، KITE-718 (MAGE-A3/A6)⁶، KITE-439 (HPV-16 E7)⁶  می باشد که در فازهای مختلف تحقیقات بالینی به سر می برند.

تهیه و تدوین : سرکار خانم حق پرست

منابع

https://en.wikipedia.org/wiki/Leukapheresis

https://www.kitepharma.com

https://www.yescarta.com/treatment-process

https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2017/10/gilead-sciences-completes-acquisition-of-kite-pharma-inc

https://www.kitepharma.com/science-medicine/cell-therapy-technology

https://www.yescarta.com/?utm_source=kitepharma.com_therapies&utm_medium=referral&utm_campaign=ecosystem_tracking

https://www.tecartus.com

https://www.tecartus.com/how-tecartus-can-help

https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/7/us-fda-approves-kites-tecartus-the-first-and-only-car-t-treatment-for-relapsed-or-refractory-mantle-cell-lymphoma

https://www.kitepharma.com/science-medicine/pipeline

https://www.kitepharma.com/science-medicine/cancer-treatments