پالئون : تنظیم سیستم ایمنی به واسطه گلیکان ها

گلیکوبایولوژی (Glycobiology)، یک زمینه نوظهور در علم زیست شناسی می باشد که به دلایلی مختلفی مانند پیچیدگی های علمی زیاد و فقدان تکنولوژی های لازم، به آن توجه زیادی نشده است. هرچند به لطف پیشرفت های اخیر، امکان شناسایی دامنه تاثیرگذاری آن در تنظیم عملکرد سیستم ایمنی بدن تا حد زیادی فراهم شده و اکنون برای ما روشن است که تنظیم فعالیت سلول های ایمنی به واسطه الگوی گلیکان های سطح سلولی انجام می شود و ایجاد گلیکولیزاسیون پاتولوژیک، می تواند منجر به ایجاد نقص در سیستم ایمنی در طیف گسترده ای از بیماری ها گردد.

تنظیم سیستم ایمنی به واسطه گلیکان ها

روند تکاملی در جهان میکروب ها، سیستم ایمنی انسان را ناچار به ابداع راه موثری برای تشخیص “خودی” از “غیر خودی” نموده و در نهایت به نظر می آید که سیستم گلیکانی بدن انسان، موثر ترین و مقاوم ترین راه برای دستیابی به این مقصود بوده است. سطح تمام سلول های انسانی و سلول های میکروبی، پوشیده از پوشش ضخیمی از گلیکان ها به نام گلیکوکالیکس است که اولین نقطه ایجاد برهم کنش سلول ها در زمان برقراری تماس با هم می باشد. تنوع گلیکوکالیکس ها در جهان میکروبی، با وجود بیش از 700 مونوساکارید مختلف که در واقع بلوک های سازنده تعداد نامحدودی از ساختارهای پیچیده هستند، بسیار گسترده می باشد. در مقابل، این سیستم در انسان تنها از 9 مونومر سازنده تشکیل شده است که بسیار ساده تر از میکروب ها می باشد.

نزدیکی ساختار گلیکوکالیکس ها در ترکیبات خارجی و همچنین وجود تفاوت های شیمیایی موثر میان ساختارهای گلیکانی سطحی در انسان و میکروب ها، منجر به تکامل سیستم ایمنی با ظرفیت ویژه برای شناسایی و تمییز “خودی” از “غیر خودی”، بر اساس الگوی گلیکان های سطحی گشته است. در فرآیند تنظیم سیستم ایمنی به واسطه گلیکان ها، از طیف وسیعی از پروتئین هایی که بر اساس الگوی گلیکان سطحی سلول ها می توانند مهار و یا فعال سازی سیستم ایمنی را القا کنند، استفاده می شود.

 پروتئین های متصل شونده به گلیکان ها به 4 دسته تقسیم می شوند:

1. گیرنده های فعال کننده گلیکان ها

   : گیرنده های موجود بر سطح سلول های ایمنی هستند که پس از حضور یک گلیکان خارجی مانند گلیکان های قارچی و یا باکتریایی، به عنوان یک سوییچ روشن کننده برای تحریک فعال شدن سیستم ایمنی، عمل می کنند. بسیاری از لکتین های نوع C در این دسته جای می گیرند. مانند : Dectin-1، CLEC9A، MBL و Mincle.

2. گیرنده های چک پوینت گلیکان ها :

   گیرنده های سطح سلول های ایمنی هستند که پس از حضور گلیکان های دارای سیالیک اسید یا سیالوگلیکان ها به عنوان یک سوییچ خاموش کننده برای مهار فعالیت سیستم ایمنی عمل می کنند. بیشتر گیرنده های Siglec 14 در این دسته قرار می گیرند.

3. لکتین های حل شونده:

   این دسته شامل چندین پروتئین قابل حل بوده که به الگوهای گلیکانی سطح سلولی متصل شده و پاسخ های ایمنی را تعدیل می کنند. یک مثال از این ها گالکتین ها هستند که یک خانواده تشکیل شده از 15 پروتئین قابل حل می باشند و می توانند یک لایه چسبناک روی سطح سلول های ایمنی ایجاد نمایند و روابط فضایی دخیل در برهم کنش های سلول ها را تحت تاثیر قرار داده و در نتیجه، منجر به کاهش و یا افزایش پاسخ ایمنی گردند. مثال دیگر، فاکتور مکمل H است که در واقع یک پروتئین قابل حل است که می تواند به الگوهای سیالوگلیکان سطح سلولی متصل شده و آبشار وقایع سلولی بعدی را مهار نماید، به خصوص از نابودی سلول های خودی به واسطه فعال سازی این فاکتور جلوگیری میکند.

4. گیرنده های فعال کننده که دارای سایت های مهارکننده نیز می باشند:

   برخی گیرنده های مهارکننده دارای محل های اتصال سیالوگلیکان بوده که می توانند قدرت پاسخ ایمنی را کاهش و یا حتی کاملا متوقف نمایند. جالب توجه است که گیرنده CD28 موجود در سطح بیشتر سلول های ایمنی نوع T، دارای این ویژگی بوده و سیالوگلیکان ها را قادر می سازند تا از فعال شدن سلول های T ممانعت به عمل آورند.

تنظیم ایمنی به واسطه گلیکان ها، یک وسیله موثر برای حذف میکروب ها  و جایگزینی سلول های میزبان سالم می باشد. اما ممکن است بدن انسان، در انواع بیماری ها مانند سرطان و بیماری های خودایمنی دچار نقص عملکرد شود و در ایجاد شرایط پاتولوژیک علیه خود نقش داشته باشد. برای مثال تومورها از سیستم شناسایی گلیکان های خودی سوء استفاده می کنند. به این صورت که سلول های توموری، انبوهی از سیالوگلیکان ها را در جهت فعال سازی مکانیسم های مختلف برای سرکوب فرآیند های ذاتی و حیاتی و تطابق سلول های ایمنی با خود به کار می گیرند.

خاصیت گریز از سیستم ایمنی به واسطه سیالوگلیکان ها در تومور ها، نشان می دهد که هدف گیری این فرآیند می تواند مسیر موثری در ایمنی-درمانی در بیمارانی باشد که در مقابل درمان های موجود مقاومت می کنند. هرچند که مسیرهای درمانی رایج کارایی لازم را ندارند، اما به علت خاصیت چندظرفیتی اتصالات میان پروتئین-گلیکان، هدف گیری گیرنده ها به صورت جداگانه و یا لیگاندهای آنان بیهوده به نظر می رسد و به همین دلیل نیاز به ابداع روش های درمانی جدید احساس می شود.

مکانیسم های ذکر شده را به صورت تصاویر شماتیک در شکل های 1 و 2 مشاهده می نمایید:

شکل 1. سرکوب سیستم ایمنی به واسطه سیالوگلیکان ها در سرطان

شکل 2. مهار سلول های T به واسطه سیالوگلیکان ها

تکنولوژی و پلتفرم Palleon

1. پلتفرم EAGLE

   : پالئون در حال توسعه پلتفرمی است که به طور خاص می تواند توسعه دارویی را در مسیر گلیکو-ایمونولوژی فراهم نماید. پالئون در پلتفرم EAGLE خود، از روش حذف آنزیمی سیالوگلیکان های موجود در سطح سلول ها، استفاده می نماید و به این طریق به مشکل وجود سیالوگلیکان هایی با ظرفیت اتصالی چندگانه نیز غلبه کرده و در نهایت، یک پاسخ ضد توموری را در بیمارانی که به اولین نسل از داروهای ایمنی-انکولوژی مقاوم هستند ایجاد می نماید.

2. پلتفرم HYDRA

   : این پلتفرم می تواند بیماران سرطانی را بر طبق نوع پروفایل گلیکان سطح سلول ها و در نتیجه نوع سلول های توموری، شناسایی کند. HYDRAیک تکنولوژی تحقیقاتی-کاربردی بر پایه ایمونوهیستوشیمی است که شناسایی الگوهای گلیکانی موجود در سطح سلول های توموری را امکان پذیر می نماید. هم اکنون با استفاده از این پلتفرم می توان الگوهای گلیکانی سطح سلول هایی که قبلا غیرقابل شناسایی بودند را شناسایی نمود (شکل 3).

شکل 3. استفاده از تکنولوژی HYDRA برای شناسایی گلیکان های سطح سلولی

3. پلتفرم CONVERGENCE:

 CONVERGENCE نیز می تواند توسعه داروهای هدف گیرنده چک پوینت های حساس به گلیکان مانند Siglecs (گیرنده حساس به سیالوگلیکول که سرکوب کننده سیستم ایمنی بوده و در سطح سلول های ایمنی بیان می شوند) را امکان پذیر کند. انسان ها 10 نوع مختلف Siglecs دارند که در موش وجود ندارند و همچنین موش نیز 5 نوع Siglecs دارد که در انسان یافت نمی شوند و به همین دلیل مدل سازی حیوانی در این زمینه امری دشوار است. این پلتفرم به محققان اجازه می دهد که بر این مشکلات تکنیکی غلبه کرده و بتوانند مستقیم Siglec را با استفاده از داروهای مناسب هدف بگیرند. پلتفرم CONVERGENCE به طور خاص در بیماری های فیبروتیک و التهابی دارای کاربرد می باشد.

E-602 (Bi-Sialidase)

پالئون چندین برنامه مختلف را در هر سه پلتفرم انحصاری خود در دست انجام دارد. اما مهم ترین برنامه توسعه دارویی خود را E-602 (Bi-Sialidase) معرفی نموده است. پروژه اصلی پالئون (Bi-Sialidase) یک مولکول رده اولی است که می تواند فرسودگی سلول های T در بیماران سرطانی مقاوم به درمان را هدف قرار دهد. این مولکول به صورت آنزیمی cis-sialoglycan های موجود در سطح سلول های T را نابود می کنند. نقش این cis-sialoglycan های سلولی این است که گیرنده های فعال کننده سیستم ایمنی را مهار نموده و بدین ترتیب، در فرسودگی یا خستگی سلول های T نقش ایفا می کنند. اطلاعات پالئون نشان می دهند که فرسودگی سلول های T را می توان به وسیله استراتژی تصحیح گلیکان سطح سلولی برعکس نمود.

شکل 4. نحوه عملکرد E-602 (Bi-Sialidase)

منابع:

https://palleonpharma.com/

https://palleonpharma.com/science-approach/

https://palleonpharma.com/pipeline/